根據國家藥品監督管理局2023年度醫療器械注冊審查指導原則制修訂計劃的有關要求，2023年11月11日，國家藥監局發布《彈簧圈系統同品種臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）》，一起看正文。
根據國家藥品監督管理局2023年度醫療器械注冊審查指導原則制修訂計劃的有關要求，2023年11月11日，國家藥監局發布《彈簧圈系統同品種臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）》，一起看正文。
彈簧圈系統同品種臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）
本指導原則旨在指導醫療器械注冊申請人對彈簧圈系統開展臨床評價，同時也為技術審評部門審評彈簧圈系統臨床評價資料提供參考。
本指導原則是對彈簧圈系統臨床評價的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。
一、適用范圍
本審評要點適用于常規設計的彈簧圈系統，通常由彈簧圈和輸送系統組成，臨床用于顱內和外周血管的動脈瘤、動靜脈畸形和動靜脈瘺的填塞。
彈簧圈線圈通常由鉑鎢合金或鉑銥合金制成；推送桿芯通常由不銹鋼制成；該產品分類編碼為13-06-08，管理類別為Ⅲ類。
與境內已上市產品相比，若產品具有全新的設計和適用范圍時，現有的臨床數據和非臨床研究不能證明申報產品安全有效的，可考慮通過臨床試驗來獲得臨床數據。
二、同品種臨床評價的基本要求
（一）同品種醫療器械的選擇
注冊申請人通過同品種比對方式開展彈簧圈系統的臨床評價時，可選用一個或多個同品種醫療器械進行比對，宜優先選擇與申報產品適用范圍相同、技術特征（如材料、設計等）相同或盡可能相似的產品作為同品種醫療器械。需要選擇多個同品種產品時，應充分說明理由，與每一個同品種產品進行對比時建議考慮對比全部項目。
（二）適用范圍及臨床使用相關信息的對比
對比申報產品和對比器械在適用范圍以及臨床使用相關信息的相同性和差異性，建議重點考慮以下內容對比（包括但不限于）：
1.適用人群，如年齡等。
2. 適用部位/適應證：
不同類型的彈簧圈可能會有不同的預期用途，如顱內和外周血管的動脈瘤、動靜脈畸形和動靜脈瘺等。在選擇同品種產品時，不同適用部位（顱內和外周血管）應分別選擇進行比對。
3. 適用的疾病階段和程度，如動脈瘤出血急性期等。
4. 使用方法，如手術入路、解脫方式、需符合診療指南的相關要求等。
5. 禁忌證、警告及預防措施。
6. 其他，如特殊設計或涂層功能的宣稱，如膨脹芯絲的功能等。
（三）技術特征的對比
申報產品與同品種醫療器械技術特征對比著重關注以下對比內容，包括但不限于：
1. 結構組成
彈簧圈系統的可植入部分一般包括：彈簧圈絲體、抗解旋結構、親水性芯體（如有）、微纖毛（如有）等。
輸送系統部分一般包括：樞紐接頭、導入套管、推送桿（顯影標記）、與彈簧圈的連接部位（解脫區域）、輔助部件（如有）等。
2. 產品設計和關鍵尺寸
2.1尺寸：彈簧圈長度，初級圈直徑，彈簧圈第一圈直徑/彈簧圈直徑，推送桿長度、直徑；
2.2形態：初級圈、二級圈形態和彈簧圈尖端構形。其中次級結構二維形態包括球形、復合形、螺旋形、鉆石形等；三維形態，包括立體型、鳥巢型等（見圖1、圖2、圖3）。
2.3特殊設計：如含水凝膠膨脹芯絲彈簧圈可考慮比較溶脹性能,微纖毛彈簧圈可考慮比較纖維毛長度、分布情況、附著機制和纖維毛連接牢固度,親水涂層可考慮比較涂層完整性等。
2.4解脫方式及機理：如電解脫、機械解脫、熱熔解脫、水解脫等。應提供彈簧圈及解脫區域的裝配連接方式及解脫機理的可靠性研究。
3. 產品性能要求
根據產品的設計特征選取典型性型號對比性能要求。多數情況下，有行業公認的接受標準時，如有已發布的國家或行業標準時。該性能可不進行對比，提供產品自身符合要求的驗證資料。如物理性能中的彈簧圈二級形狀保持試驗、彈簧圈和推送桿耐腐蝕性、推送桿抗破裂性、推送桿抗彎曲性、彈簧圈系統及各組件的可追蹤性能和重復定位性能、微粒控制、成籃性能（若適用）、溶脹性能（若適用）等。
其他性能指標建議與同品種器械在相同試驗條件下對比實測值，測試結果應非劣于同品種器械。帶或不帶纖毛彈簧圈、不同二/三維形態彈簧圈需分別進行對比。申請人需選取合理的規格型號作為典型性產品。常見的指標一般包括:
3.1彈簧圈抗解旋強度；
可使用拉力機測定拉伸彈簧圈直至使其開始出現解旋狀態或抗解旋絲斷裂的過程中的最大力。
3.2 彈簧圈系統解脫性能（解脫時間）；
測定使彈簧圈從推送桿上順利解脫所需要的時間。
3.3 彈簧圈系統解脫區連接強度（抗拉強度）；
可使用拉力機測定拉伸彈簧圈和推送桿，使兩者發生分離的過程中的最大力。
3.4彈簧圈系統模擬使用性能（推送性能、回撤性能和反復釋放疲勞）；
推送力：評價將彈簧圈系統沿微導管推送的能力。可采用定性評價的方式，也可采用對推送過程中的力（推送力）進行定量評價的方式。
回撤性能：評價將彈簧圈系統從微導管中撤出的能力。
反復釋放疲勞：評價將彈簧圈推出微導管然后撤回并反復進行以上操作的情況下，彈簧圈保持完整性的能力。
（四）論證差異不對安全有效性產生不利影響
使用同品種對比路徑進行臨床評價，若同品種產品是申報產品的前代產品（同一注冊申請人），申報產品是前代產品的改進，其結構組成、材料、設計、性能指標等方面基本保持一致，通過臺架試驗可證明其安全有效性的，可僅提交臺架試驗資料。例如模擬血管內的輸送和回撤性能試驗、彈簧圈解脫性能試驗等。
若與非前代產品進行比對，或與前代產品的差異不能用臺架試驗解決時，需開展動物試驗。動物試驗可以模擬臨床較嚴苛情況，通過病理學檢查等手段觀察可能的損傷和不良事件，評價臨床較極端情況下產品的安全有效性。因此具有良好質量的動物試驗數據可能成為申報產品的主要支持性證據。動物試驗推薦設立對照組，建議選用同品種產品作為對照產品，以判定動物試驗結果的可接受性。申請人需充分論述動物試驗樣本量的選擇理由。
申請人需闡述動物試驗中選取的產品規格型號的代表性，一般情況下帶或不帶纖毛彈簧圈、與同品種對比相同的二/三維形態彈簧圈、全新的二/三維形態彈簧圈應分別選取代表性型號。代表性型號產品應按臨床使用的實際情形進行驗證，若申請人宣稱不同型號產品間有配合使用的情況，需在動物試驗中驗證。
1．動物模型的選擇和建立
申請人應考慮選取動物種類和數量的代表性和合理性，一般可選擇大動物如豬、犬作為試驗動物。動物模型的選擇應與申報的適用范圍相適應，其中，顱內動脈瘤模型試驗可覆蓋顱內和外周的動脈瘤、血管畸形和動靜脈瘺的適用范圍。建議建立動脈瘤病理模型，申請人需明確模型建立后的信息，包括瘤體的尺寸、體積、形態（瘤體長度、瘤頸寬度和瘤頸比）、載瘤動脈直徑大小等信息。如適用于血管填塞，建議選擇合適的靶血管，明確靶血管的尺寸、形態等信息。外周血管填塞試驗可覆蓋外周動靜脈填塞和動靜脈瘺的適用范圍。動物試驗設計應能證明申報產品體內應用的安全有效性，若申請人宣稱申報產品需配合其他器械使用，應按臨床實際使用情況開展驗證，申請人需論述動物模型的適用性。
目前國內外也有選擇兔作為動物模型開展動物試驗的情形，一般情況下兔模型中兔頸總動脈的血管直徑和迂曲度可一定程度上模擬人體血管情況，但由于兔體型較小，在血流動力學如血液流量、血壓等方面難以模擬人體情況，因此申請人應謹慎使用兔模型，兔模型一般用于基于前代產品的變更產品，申請人需基于產品變更的情況和兔模型的適用性、局限性，充分論述選用兔模型的合理性。
2．血管的選擇
動物試驗中選擇的靶血管應盡可能模擬臨床人體顱內血管或外周血管的特征，申請人應確保選擇的血管應能覆蓋擬申報的適用范圍，需從血管直徑、血管迂曲度、血管壁特征和血流動力學等方面論述所選擇血管的代表性。以豬模型為例，若申報顱內血管的適應證，所選擇的血管應為受試動物顱內供血的血管，可以考慮選擇頸動脈，若申報外周血管的適應證肱動脈、腎動脈以及其他適宜的血管。申請人應逐一說明靶血管的選擇理由和依據。每個動物可選擇多個血管進行試驗，動物試驗中可以選用不同解剖學部位的血管共同驗證產品安全有效性。
3．評價指標
作為主要的支持性資料之一，動物試驗的評價指標應盡可能客觀、全面。試驗過程中，應分別評價動脈瘤和血管在使用申報產品封堵和填塞的安全性和/或有效性。根據各指標的觀察時間點，顱內彈簧圈的動物試驗隨訪時間通常不少于180天，外周彈簧圈隨訪時間通常不少于90天。隨訪時間一般包括術中、術后即刻、30天、90天（外周）或180天（顱內）。建議申請人在所有隨訪時間點觀察安全性指標，在術后即刻、30天及最終隨訪時間點觀察影像學指標，在最終隨訪時間點觀察病理組織學和病理學相關指標。評價內容一般包括：
3.1安全性評價
3.1.1急性并發癥（e.g.瘤體破裂，植入段血管損傷、阻塞、意外血栓形成，周圍組織血腫）；
3.1.2評價手術過程和隨訪期間動物健康情況;
3.2有效性評價
3.2.1術后即刻血流動力學變化（造影觀察靶血管血流情況）；
3.2.2隨訪期內動脈瘤封堵/血管填塞情況（e.g.栓塞狀態如Raymond評分、瘤體體積栓塞率（植入彈簧圈體積/瘤體體積）、血管再通等）；
3.2.3病理組織學檢查（e.g.術后短期：機化血栓和動脈瘤內纖維化情況，血管內皮細胞覆蓋、動脈瘤內結締組織沉積情況；術后長期：載瘤動脈管腔通暢、無組織侵犯管腔生長等）和血液生化檢查（血常規等）
3.3可操作性評價
包括系統的輸送和回撤性能、解脫性能（解脫時間、分離性）、系統的可視性等；
3.4病理學檢查
一般包括重要器官和組織，如血管、心臟、腦、雙側腎臟、脾臟、肝臟、肺、舌、淋巴等。
三、同品種醫療器械的臨床數據
彈簧圈系統產品風險較高，建議優先選擇已上市的前代產品或具有長期臨床安全應用史的產品作為同品種醫療器械。該類產品積累了一定的臨床數據，含有較多公開的臨床數據，如臨床文獻，其在真實的臨床實踐環境中的安全有效性較為確切。
彈簧圈系統同品種醫療器械的臨床數據常包括臨床試驗數據、臨床經驗數據、臨床文獻數據類型。
（一）有效性數據
對于彈簧圈系統，有效性臨床數據可參考以下關鍵要素提取數據：
1.患者信息：性別、年齡、疾病類型、使用器械、隨訪時間及其他影響臨床結局的特征等；
2.產品信息：產品名稱；型號（若有）等；
3.研究設計：設計類型、樣本量、OCEBM等級；
4.評價指標：完全閉塞/Raymond Roy閉塞分類、血管再通、再次治療、改良Rankin量表（mRS）、視覺模擬量表（VAS）、Barthel指數、格拉斯哥昏迷評分量表、Hunt和Hess分級、NIHSS。
如上所述，彈簧圈系統產品有效性評價指標種類較多，在收集和分析同品種醫療器械有效性數據時，應分別對適宜的評價指標數據進行匯總分析。
（二）安全性數據
常見的彈簧圈系統安全性數據列舉如下：
1.與器械相關：器械斷裂/故障/失效、彈簧圈位移、分離失敗、提前解脫、定位困難、進入載瘤血管、彈簧圈疝、彈簧圈球上血栓等；
2.與手術相關：血栓栓塞事件/出血、出血、動脈瘤破裂、血管夾層/穿孔/損傷、血管閉塞、梗塞/卒中/短暫性腦缺血發作、血管痙攣、神經功能損傷、感染、腦積水、疼痛、心肌梗死、死亡及其它；
不良事件信息：建議以表格的形式提供各國上市時間、不良事件類別及數量、與產品相關性、事件描述、原因分析、處理方式和處理結果等。
四、參考文獻
[1]國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價技術指導原則:國家藥監局通告2021年第73號[Z]
[2]《中國顱內未破裂動脈瘤診療指南》
[3]《中國顱內破裂動脈瘤診療指南》
[4]《血流導向裝置治療顱內動脈瘤中國指南》
[5]《血流導向裝置治療顱內動脈瘤的中國專家共識》
[6]《顱內動脈瘤血管內介入治療中國專家共識》
[7]美國FDA血管和神經血管栓塞器械指南
[8]YYT 1748-2021,《神經血管植入物 顱內彈簧圈》[S]
[9]國家藥品監督管理局. 醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則:國家藥監局通告2021年第75號.[10]國家藥品監督管理局. 醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證:國家藥監局通告2021年第75號.